黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備

更新時(shí)間：2024-02-06 08:31 點(diǎn)擊次數(shù)：

（黑藥監(jiān)規(guī)〔2022〕18號(hào)）
各有關(guān)單位：
《黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理辦法實(shí)施細(xì)則》《黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》經(jīng)2022年第9次局長(zhǎng)辦公會(huì)議審議通過(guò)，現(xiàn)予以印發(fā)，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行。

黑龍江省藥品監(jiān)督管理局
2022年12月30日

黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理辦法實(shí)施細(xì)則

第一章總則
第一條為貫徹實(shí)施《中華人民共和國(guó)藥品管理法》（以下簡(jiǎn)稱《藥品管理法》）和《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥法》，做好對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑（以下簡(jiǎn)稱傳統(tǒng)中藥制劑）的備案管理工作，規(guī)范傳統(tǒng)中藥制劑的備案，促進(jìn)其健康、有序發(fā)展，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑的有關(guān)規(guī)定，結(jié)合本省實(shí)際，制定本實(shí)施細(xì)則。
第二條在黑龍江省轄區(qū)內(nèi)申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的配制備案、信息變更和監(jiān)督管理，適用本細(xì)則。
第三條黑龍江省藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱省藥監(jiān)局）負(fù)責(zé)全省醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案和監(jiān)督管理工作。
各地市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的使用的監(jiān)督檢查。
第四條傳統(tǒng)中藥制劑的范疇：
（一）由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或油提取制成的固體（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸、散劑、丹劑、錠劑、茶劑等）、半固體（膏滋、膏藥、浸膏劑、流浸膏劑、糊劑等）和液體（湯劑、合劑、口服溶液劑、糖漿劑、搽劑、洗劑等）傳統(tǒng)劑型；
（二）由全部（或部分）中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑和膠囊劑、由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑；
（三）由中藥飲片用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑。
第五條配制應(yīng)用傳統(tǒng)工藝醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑可使用現(xiàn)代中藥制劑藥用輔料（糊精、凡士林等）及現(xiàn)代中藥制劑技術(shù)（如噴霧干燥等）。
第六條醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格論證傳統(tǒng)中藥制劑立題依據(jù)的科學(xué)性、合理性和必要性，并對(duì)其配制的傳統(tǒng)中藥制劑實(shí)施全過(guò)程的質(zhì)量管理，對(duì)制劑安全、有效負(fù)總責(zé)。
第七條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的備案管理，應(yīng)當(dāng)遵循科學(xué)、公開(kāi)、公平、公正、高效和便民的原則。
第二章首次備案
第八條醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制傳統(tǒng)中藥制劑備案的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)是持有《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》并取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
未取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》無(wú)相應(yīng)制劑劑型的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以委托符合條件的單位配制，但須同時(shí)向省局備案。
接受委托配制的單位應(yīng)當(dāng)是取得《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者取得《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品生產(chǎn)企業(yè)。委托配制的傳統(tǒng)中藥制劑劑型應(yīng)當(dāng)與受托方持有的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》或者《藥品生產(chǎn)許可證》所載明的范圍一致。
第九條申請(qǐng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)通過(guò)省藥監(jiān)局備案信息平臺(tái)填寫(xiě)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案表》（附件三），并填報(bào)完整備案資料。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)資料真實(shí)性、完整性和規(guī)范性負(fù)責(zé)，并將《醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案表》原件報(bào)送省藥監(jiān)局。
第十條醫(yī)療機(jī)構(gòu)所備案的傳統(tǒng)中藥制劑應(yīng)與其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證》所載明的診療范圍一致。屬于下列情形之一的，不得備案：
（一）市場(chǎng)上已有供應(yīng)的品種；
（二）與市場(chǎng)上已有供應(yīng)品種相同處方的不同劑型品種；
（三）含有未經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的活性成份的品種；
（四）中藥、化學(xué)藥組成的復(fù)方制劑；
（五）中藥配方顆粒；
（六）鮮藥榨汁；
（七）中藥加工成細(xì)粉，臨用時(shí)加水、酒、醋、蜜、麻油等中藥傳統(tǒng)基質(zhì)調(diào)配、外用，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配使用；
（八）受患者委托，按醫(yī)師處方(一人一方)應(yīng)用中藥傳統(tǒng)工藝加工而成的制品；
（九）為應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生應(yīng)急事件，政府舉辦的中醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)省人民政府中醫(yī)藥主管部門發(fā)布的固定處方，預(yù)先調(diào)配或者集中代煎的預(yù)防性中藥制劑；
（十）麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品;
（十一）其他不符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的制劑。
第十一條申請(qǐng)傳統(tǒng)中藥制劑備案所用的中藥材、中藥飲片必須符合法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)及飲片炮制規(guī)范。
第十二條申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)其申請(qǐng)備案的傳統(tǒng)中藥制劑或者使用的處方、工藝等提供專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說(shuō)明，以及對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書(shū)。
第十三條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案后發(fā)生專利權(quán)糾紛的，當(dāng)事人可以自行協(xié)商解決，或者依照有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，通過(guò)相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門或者人民法院解決。
專利權(quán)人可以依據(jù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)部門的最終裁決或者人民法院認(rèn)定構(gòu)成侵權(quán)的生效判決，向省藥監(jiān)局申請(qǐng)注銷侵權(quán)人的醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案號(hào)。省藥監(jiān)局據(jù)此注銷侵權(quán)人的醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案號(hào)。
第十四條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的名稱，應(yīng)當(dāng)按照《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》命名，不得使用商品名稱。
第十五條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑使用的輔料和直接接觸制劑的包裝材料、容器等，應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理規(guī)定。
第十六條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門有關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)和包裝標(biāo)簽的管理規(guī)定印制，其文字、圖案不得超出核準(zhǔn)的內(nèi)容，并需標(biāo)注“本傳統(tǒng)中藥制劑僅限本醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用”字樣。
第十七條備案材料符合要求的，省藥監(jiān)局在30日內(nèi)在傳統(tǒng)中藥制劑備案信息平臺(tái)公開(kāi)傳統(tǒng)中藥制劑名稱、醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱、配制單位名稱、配制地址、備案時(shí)間、備案號(hào)、配制工藝路線、劑型、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息。
傳統(tǒng)中藥制劑備案中的內(nèi)控制劑標(biāo)準(zhǔn)、處方、輔料、工藝參數(shù)等資料不予公開(kāi)。
第十八條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案信息平臺(tái)按備案順序自動(dòng)生成傳統(tǒng)中藥制劑備案號(hào)，備案號(hào)格式為：黑藥制備字Z+4位年號(hào)+4位順序號(hào)+3位變更順序號(hào)（首次備案3位變更順序號(hào)為000）。
第三章變更備案及備案后管理
第十九條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行經(jīng)備案后的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不得變更處方。
第二十條已備案的傳統(tǒng)中藥制劑，涉及中藥材標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)或者炮制規(guī)范、炮制及生產(chǎn)工藝（含輔料）、包裝材料、內(nèi)控制劑標(biāo)準(zhǔn)、配制地址和委托配制單位等影響制劑質(zhì)量的信息發(fā)生變更的，備案醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)通過(guò)省藥監(jiān)局備案信息平臺(tái)填寫(xiě)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑變更備案表》（附件四），并填報(bào)變更情況的說(shuō)明及相關(guān)證明文件、研究資料，并將《醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑變更備案表》原件報(bào)送省藥監(jiān)局。
第二十一條變更的備案材料符合要求的，省藥監(jiān)局在30日內(nèi)進(jìn)行備案變更，同時(shí)該傳統(tǒng)中藥制劑將獲得新的備案號(hào)。不符合要求的，應(yīng)當(dāng)一次性告知申請(qǐng)人補(bǔ)正相關(guān)材料。
第二十二條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑不得在市場(chǎng)上銷售或者變相銷售，不得發(fā)布醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑廣告，僅限于取得該制劑品種備案號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，一般不得調(diào)劑使用，需要調(diào)劑使用的，按照國(guó)家相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
第二十三條醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)開(kāi)展制劑臨床使用不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，主動(dòng)收集、跟蹤分析疑似不良反應(yīng)信息，對(duì)已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
第二十四條醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)于每年1月10日前按上述程序和要求向省藥監(jiān)局匯總提交上一年度所配制的傳統(tǒng)中藥制劑變更情形、臨床使用數(shù)據(jù)、質(zhì)量狀況、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等的年度報(bào)告。年度報(bào)告?zhèn)浒竿瓿珊螅瑐鹘y(tǒng)中藥制劑備案號(hào)不變。
第四章監(jiān)督管理
第二十五條各地市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對(duì)本轄區(qū)內(nèi)傳統(tǒng)中藥制劑品種使用的監(jiān)督檢查。備案信息作為監(jiān)督檢查的重要依據(jù)。
第二十六條有下列情形之一的，由省藥監(jiān)局注銷醫(yī)療機(jī)構(gòu)該制劑品種的備案，并公開(kāi)相關(guān)信息：
（一）備案資料與配制實(shí)際不一致的；
（二）屬本細(xì)則第七條規(guī)定的不得備案情形的；
（三）質(zhì)量不穩(wěn)定、療效不確切、不良反應(yīng)嚴(yán)重或者風(fēng)險(xiǎn)大于效益的；
（四）不按要求備案變更信息或履行年度報(bào)告的；
（五）其它注銷備案情形的。
第二十七條已被注銷備案號(hào)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑，不得配制和使用；已經(jīng)配制的，由藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理。
第二十八條醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑的抽查檢驗(yàn)，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門藥品抽查檢驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
第五章法律責(zé)任
第二十九條未經(jīng)批準(zhǔn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)擅自使用其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的傳統(tǒng)中藥制劑的，按照《藥品管理法實(shí)施條例》第六十一條的規(guī)定，依照《藥品管理法》第一百二十九條的規(guī)定給予處罰。
第三十條醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制傳統(tǒng)中藥制劑，違反《藥品管理法》第九十八條規(guī)定的，分別依照《藥品管理法》第一百一十六條、第一百一十七條、第一百二十四條、第一百二十五條的規(guī)定給予處罰。
第三十一條醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用傳統(tǒng)中藥制劑，違反《藥品管理法》第九十八條規(guī)定屬于假劣藥情形的，依照《藥品管理法》第一百一十九條的規(guī)定給予處罰。
第三十二條醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案資料不真實(shí)的，依照《藥品管理法》第一百二十三條的規(guī)定給予處罰。
第三十三條醫(yī)療機(jī)構(gòu)將其配制的傳統(tǒng)中藥制劑在市場(chǎng)上銷售或者變相銷售的，依照《藥品管理法》第一百三十三條的規(guī)定給予處罰。
第三十四條依據(jù)本細(xì)則具體承擔(dān)有關(guān)備案和監(jiān)督管理工作的人員，應(yīng)當(dāng)依法履行職責(zé)。對(duì)有違規(guī)行為的工作人員，應(yīng)當(dāng)按照法律、法規(guī)的有關(guān)規(guī)定予以處理。
第六章附則
第三十五條已取得批準(zhǔn)文號(hào)的傳統(tǒng)中藥制劑，在該批準(zhǔn)文號(hào)有效期屆滿后，省藥監(jiān)局不予再注冊(cè)，符合備案要求的，可按規(guī)定進(jìn)行備案。鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)按黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究工作，提高制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第三十六條本辦法規(guī)定的期限以工作日計(jì)算。
第三十七條本細(xì)則由省藥監(jiān)局負(fù)責(zé)解釋。
第三十八條本辦法自公布之日起三十日后施行。2018年6月15日公布的《黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案管理辦法實(shí)施細(xì)則（試行）》同時(shí)廢止。
附件：1.醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案申報(bào)資料項(xiàng)目及要求
2.醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案變更申報(bào)資料項(xiàng)目及要求
3.醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案表
4.醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑變更備案表

附件1醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案申報(bào)資料項(xiàng)目及要求

附件2醫(yī)療機(jī)構(gòu)傳統(tǒng)中藥制劑備案變更申報(bào)資料項(xiàng)目及要求

附件3醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案表

附件4醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑變更備案表

黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑在配制工藝、質(zhì)量控制、有效性、安全性等方面的研究。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》（2018年第19號(hào)）的要求，對(duì)申請(qǐng)備案的中藥制劑進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向黑龍江省藥品監(jiān)督管理局提出備案申請(qǐng)。
本指導(dǎo)原則主要包括以下內(nèi)容：配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則、質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、多次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。
一、配制工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則
（一）概述
傳統(tǒng)中藥制劑包括：1.由中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水或油提取制成的固體（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸、散劑、丹劑、錠劑、茶劑等）、半固體（膏滋、膏藥、浸膏劑、流浸膏劑、糊劑等）和液體（湯劑、合劑、口服溶液劑、糖漿劑、搽劑、洗劑等）傳統(tǒng)劑型；
2.由全部（或部分）中藥飲片經(jīng)水提取制成的顆粒劑和膠囊劑、由中藥飲片經(jīng)粉碎后制成的膠囊劑；
3.由中藥飲片用傳統(tǒng)方法提取制成的酒劑、酊劑。
配制工藝的研究應(yīng)遵循源頭控制、過(guò)程控制的理念，體現(xiàn)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)、處方組成及劑型特點(diǎn)，結(jié)合所用設(shè)備實(shí)際等進(jìn)行設(shè)計(jì)，力求做到配制工藝合理、可行、穩(wěn)定、可控。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的工藝研究。
根據(jù)中藥制劑的特點(diǎn)，配制工藝研究包括下列內(nèi)容：
1.中藥原料的來(lái)源與前處理
2.粉碎、提取工藝研究
3.制劑成型工藝研究
4.配制生產(chǎn)研究
（二）基本內(nèi)容
1.中藥原料的來(lái)源與前處理
中藥原料包括中藥材、中藥飲片等。中藥原料的來(lái)源與前處理是保障中藥制劑安全、有效、可控的首要步驟，一般包括中藥原料的來(lái)源與鑒定和檢驗(yàn)、炮制與加工及中藥投料形式。
（1）中藥原料的來(lái)源與鑒定和檢驗(yàn)
中藥材應(yīng)確定來(lái)源，多來(lái)源一般應(yīng)固定品種，對(duì)品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材應(yīng)提供品種選用的依據(jù)。藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時(shí)應(yīng)固定產(chǎn)地，藥材質(zhì)量隨采收期不同而明顯變化時(shí)應(yīng)注意采收期。由于存在品種、產(chǎn)地、加工方法、儲(chǔ)藏方式等環(huán)節(jié)的差異，造成了中藥材質(zhì)量的差別，為保證制劑質(zhì)量和投料準(zhǔn)確，中藥材必須經(jīng)過(guò)鑒定和檢驗(yàn)合格方能使用，鑒定和檢驗(yàn)的依據(jù)為法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
制劑中使用的中藥原料應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，包括中國(guó)藥典、部頒中藥材標(biāo)準(zhǔn)、省級(jí)藥材標(biāo)準(zhǔn)及中藥飲片炮制規(guī)范。實(shí)施品種文號(hào)管理的中藥材、中藥飲片必須具有批準(zhǔn)文號(hào)，來(lái)自瀕危物種的藥材應(yīng)符合國(guó)家相關(guān)規(guī)定。
（2）中藥材的炮制與加工
中藥材炮制是中醫(yī)用藥的重要特點(diǎn)，與中藥制劑質(zhì)量的關(guān)系非常密切。處方中若使用炮制品，其炮制與加工應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，包括中國(guó)藥典、省中藥飲片炮制規(guī)范，未收載的炮制方法應(yīng)提供方法來(lái)源及研究資料。
（3）中藥原料的投料形式
中藥制劑原則上應(yīng)以中藥飲片投料，其他需特殊處理的應(yīng)根據(jù)制劑配制的需求確定其投料形式并提供相關(guān)研究資料。
2.粉碎、提取工藝研究
（1）粉碎工藝研究
粉碎是指將飲片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應(yīng)根據(jù)配制工藝需求確定。經(jīng)粉碎的飲片應(yīng)說(shuō)明粉碎的粒度，提供出粉率。含揮發(fā)性成分的飲片應(yīng)注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較多且質(zhì)地柔軟的飲片應(yīng)注意粉碎方法；毒性飲片應(yīng)單獨(dú)粉碎。
（2）提取工藝研究
提取主要是指用水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)制劑或用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解制成的酊劑及用蒸餾酒提取制成的酒劑。一般包括提取、固液分離、濃縮及干燥等。
1）提?。簽榱吮ＷC提取效率及質(zhì)量一致性，應(yīng)對(duì)影響質(zhì)量的主要工藝參數(shù)進(jìn)行研究與評(píng)價(jià)。明確提取用飲片切制（破碎）規(guī)格、提取方法、提取溫度、加水量、提取次數(shù)等主要參數(shù)。
2）固液分離：對(duì)所選用固液分離方法、設(shè)備參數(shù)進(jìn)行考察，確定技術(shù)參數(shù)。
3）濃縮：對(duì)所選用濃縮方法、溫度、真空度等進(jìn)行考察，明確對(duì)考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。
4）干燥：對(duì)所選用干燥方法、設(shè)備及其工藝參數(shù)進(jìn)行考察，明確對(duì)考察指標(biāo)的影響，確定技術(shù)參數(shù)。若干燥過(guò)程中使用了輔料，應(yīng)明確輔料的種類、作用和用量。
3、制劑成型工藝研究
成型工藝研究應(yīng)充分考慮臨床需要和制劑性質(zhì)，借鑒傳統(tǒng)組方、用藥理論和經(jīng)驗(yàn)、結(jié)合配制設(shè)備實(shí)際，選擇具有代表性的指標(biāo)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)選，應(yīng)進(jìn)行制劑處方和成型工藝研究，包括輔料的種類和用量、制粒方法、干燥方法、設(shè)備及其技術(shù)參數(shù)、成品得率、包裝材料等，明確輔料的種類、用量和各項(xiàng)工藝參數(shù)以及包裝材料。
（1）處方研究
制劑處方研究是根據(jù)藥物性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床用藥要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過(guò)程。
首先應(yīng)了解與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的原輔料的理化性質(zhì)及其影響因素，然后根據(jù)各輔料在不同劑型中作用的特點(diǎn)，采用科學(xué)合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法，有針對(duì)性的篩選輔料的種類與用量。輔料應(yīng)用的原則是在滿足劑型制備需要的前提下，盡量少用或不用。輔料的選擇一般應(yīng)考慮以下原則：滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點(diǎn)的要求，不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響制劑的檢測(cè)。如用于制備固體制劑，應(yīng)了解原料的吸濕性、流動(dòng)性、溶解性等；用于制備液體制劑，應(yīng)了解溶解性、pH值、相對(duì)密度等。制劑處方量一般應(yīng)以1000個(gè)制劑單位（粒、g、ml等）計(jì)，提供制劑規(guī)格選擇與使用量確定的依據(jù)，包括選擇輔料的目的、試驗(yàn)方法、結(jié)果（數(shù)據(jù)）和結(jié)論等在內(nèi)的研究資料。
所用輔料一般應(yīng)符合藥用要求，且應(yīng)提供合法來(lái)源，并有固定的供應(yīng)商。輔料經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可使用。
（2）成型工藝研究
制劑成型工藝是在劑型選擇、制劑處方研究基礎(chǔ)上的具體實(shí)施過(guò)程，并通過(guò)實(shí)施進(jìn)一步調(diào)整和完善處方設(shè)計(jì)，選定制劑處方、制劑技術(shù)和制藥設(shè)備。
制劑成型工藝應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)室條件與中試和配制的銜接，保障中試和配制的可行性、適應(yīng)性?？疾斓闹攸c(diǎn)是操作的可重復(fù)性、制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性，為此應(yīng)確定工藝參數(shù)及其所用設(shè)備。在上述條件確定后，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。在配制過(guò)程中，對(duì)于含有有毒藥物以及用量小而活性強(qiáng)的藥物，應(yīng)特別注意其均勻性。
制劑配制應(yīng)明確所用設(shè)備及其工藝參數(shù)、各工序技術(shù)條件，提供詳細(xì)的制劑成型工藝流程、試驗(yàn)依據(jù)等資料，以保證制劑配制的一致性。
制劑處方篩選、制劑成型需在一定的技術(shù)和配制設(shè)備下實(shí)現(xiàn)。制劑配制工藝一經(jīng)研究確定，不得隨意變更其配制用制劑技術(shù)、工藝參數(shù)、輔料種類及用量和配制設(shè)備，以減少批間差異，保障配制制劑的質(zhì)量穩(wěn)定及制劑臨床使用的安全有效。
（3）直接接觸制劑包裝材料和容器的選擇
包裝材料和容器是制劑的組成部分，應(yīng)符合相關(guān)要求。在選擇包裝材料和容器時(shí)，可以通過(guò)對(duì)同類藥品及其包裝材料和容器的文獻(xiàn)調(diào)研，為包裝材料和容器的選擇提供參考，并通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行考察，所用直接接觸制劑的包裝材料和容器必須有藥品標(biāo)準(zhǔn)。
4、配制生產(chǎn)研究
配制生產(chǎn)研究是對(duì)工藝合理與否的驗(yàn)證和完善，是保證制備工藝可行、穩(wěn)定、可重復(fù)的必要環(huán)節(jié)。
根據(jù)確定的工藝路線、技術(shù)參數(shù)，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行三批大生產(chǎn)試驗(yàn)，根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模試驗(yàn)或驗(yàn)證批次數(shù)據(jù)，結(jié)合研發(fā)試驗(yàn)批次數(shù)據(jù)綜合評(píng)價(jià)，確定各項(xiàng)生產(chǎn)工藝參數(shù)，明確生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)控點(diǎn)及控制方法，提供研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、輔料量、半成品量、成品量、成品率、規(guī)格和制劑檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等，提供主要生產(chǎn)設(shè)備，建立生產(chǎn)工藝規(guī)程。
二、質(zhì)量研究技術(shù)指導(dǎo)原則
（一）概述
質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑研究的主要內(nèi)容之一。中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)優(yōu)先考慮制劑的安全性和有效性，結(jié)合處方、配制工藝、使用等環(huán)節(jié)，有針對(duì)性地研究并設(shè)定檢測(cè)項(xiàng)目和限度，盡可能選擇先進(jìn)的方法，達(dá)到有效控制制劑質(zhì)量的目的。本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的質(zhì)量研究。
根據(jù)中藥制劑的特點(diǎn)，質(zhì)量研究包括下列內(nèi)容：
1.質(zhì)量研究技術(shù)要求
2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文
3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明
（二）基本內(nèi)容
1.質(zhì)量研究技術(shù)要求
中藥制劑質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對(duì)性，使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分反映制劑的特性及質(zhì)量的變化。
中藥制劑質(zhì)量研究必須在處方固定、理化性質(zhì)研究基本明確、原輔料來(lái)源準(zhǔn)確、制備工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上進(jìn)行，需對(duì)3批以上規(guī)格樣品進(jìn)行研究。根據(jù)試驗(yàn)研究的結(jié)果，確定專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好的項(xiàng)目和方法。制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏等。
（1）處方及原料
①處方中的藥味應(yīng)符合中國(guó)藥典的規(guī)定，中國(guó)藥典中未收載的中藥材和飲片，應(yīng)符合國(guó)務(wù)院或省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定。
②所用藥材應(yīng)明確品種來(lái)源、采收季節(jié)、主要產(chǎn)地等。對(duì)于多品種來(lái)源的藥材，如僅用一個(gè)或幾個(gè)來(lái)源的應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。屬于瀕危物種的藥材應(yīng)符合國(guó)家的相關(guān)規(guī)定，并采用合法來(lái)源的藥材入藥。
③處方中含有毒性藥材時(shí)，應(yīng)根據(jù)處方量和制成總量、用量等計(jì)算出毒性藥材的日用量，不得超過(guò)法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。毒性藥材是指《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（國(guó)務(wù)院令第23號(hào)）收錄的毒性藥材和歷版《中國(guó)藥典》、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方藥材標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)注為大毒（或劇毒）的藥材，各級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中藥材的毒性大小分類不一致的，以毒性高的分類標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)?，F(xiàn)代毒理學(xué)證明有明確毒性的藥味可以參考國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》等。
（2）制法
應(yīng)參照中國(guó)藥典中相應(yīng)劑型相應(yīng)工藝寫(xiě)出簡(jiǎn)明的工藝全過(guò)程，列出關(guān)鍵工藝參數(shù)。如處方中共多少味藥，各藥味處理的關(guān)鍵工藝與質(zhì)量控制參數(shù)；提取方法、溶媒種類及其用量、提取溫度、提取時(shí)間、提取次數(shù)、浸膏的相對(duì)密度、濃縮干燥方法及溫度、輔料種類及用量、制成品總量等。
（3）性狀
應(yīng)根據(jù)至少3批以上規(guī)模樣品的顏色、外形描述制劑的劑型和形態(tài)，依次描述制劑的顏色、形態(tài)、氣、味及其特異性或可能變化狀況。色澤的描述可規(guī)定一定的范圍，由淺至深描述。丸劑如系包衣者，應(yīng)就丸芯的性狀進(jìn)行描述，膠囊劑等應(yīng)就其內(nèi)容物的性狀進(jìn)行描述。
（4）鑒別
鑒別試驗(yàn)應(yīng)具有專屬性，能區(qū)別同類相關(guān)品種或可能存在的易混品種。鑒別方法包括顯微鑒別、理化鑒別等，應(yīng)力求專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。原則上應(yīng)對(duì)制劑處方中的全部藥味進(jìn)行鑒別研究，君、臣藥味的鑒別如未列入標(biāo)準(zhǔn)正文應(yīng)至少提供兩種方法研究資料。列入標(biāo)準(zhǔn)正文的鑒別藥味一般不少于處方藥味的1/2。方法建立后，需提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。
①顯微鑒別
含有中藥材粉末的制劑首選顯微鑒別，應(yīng)選擇具有專屬性的顯微特征收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。各藥味顯微特征后應(yīng)注明所鑒別藥味的歸屬。同一藥味不同特征之間應(yīng)用分號(hào)隔開(kāi)，不同藥味的顯微特征用句號(hào)隔開(kāi)。
②理化鑒別
理化鑒別主要以色譜方法為主，應(yīng)注意選擇專屬性強(qiáng)、靈敏高、易觀察的方法。
色譜鑒別包括薄層色譜、氣相色譜、液相色譜等。薄層色譜首選以對(duì)照藥材作為對(duì)照，或同時(shí)加以對(duì)照品作為對(duì)照。對(duì)于多來(lái)源的藥材，應(yīng)注意不同來(lái)源品種色譜的差異，應(yīng)采用與實(shí)際投料相符的對(duì)照藥材品種進(jìn)行對(duì)照。展開(kāi)劑和流動(dòng)相應(yīng)避免使用毒性較大的試劑。薄層展開(kāi)時(shí)應(yīng)注意環(huán)境因素的影響，如相對(duì)濕度、溫度等，實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)記錄展開(kāi)時(shí)的溫度及相對(duì)濕度。
氣相色譜、液相色譜中供試品色譜峰保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間一致。
陰性對(duì)照樣品制備應(yīng)按處方及制法制成不含待測(cè)藥味的空白樣品（包括輔料），樣品處理應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法操作；若制劑中含有相同化學(xué)成分的藥味時(shí)，陰性對(duì)照應(yīng)分別制備缺味空白樣品和共同缺味空白樣品。
申報(bào)資料應(yīng)提供相關(guān)圖譜，如顯微鑒別及色譜鑒別的代表性圖像或圖譜。薄層色譜鑒別應(yīng)對(duì)3批供試品、對(duì)照藥材和/或?qū)φ掌放c陰性對(duì)照在同一薄層板上進(jìn)行圖注。
（5）檢查
應(yīng)根據(jù)中國(guó)藥典附錄相關(guān)的制劑通則及必要的檢查項(xiàng)目進(jìn)行研究。
①處方中含有毒性藥材的，應(yīng)建立相應(yīng)毒性成分的限量檢查，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。已建立含量測(cè)定的毒性藥材可不再進(jìn)行限量檢查。
②應(yīng)對(duì)口服制劑含有的重金屬、砷鹽進(jìn)行考察，視結(jié)果決定是否列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。若重金屬含量大于百萬(wàn)分之十，或砷鹽含量大于百萬(wàn)分之二，應(yīng)將相應(yīng)的檢查方法及限度列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文。
③采用色譜法或光譜法等進(jìn)行限量檢查的應(yīng)提供代表性的圖譜，圖譜中應(yīng)對(duì)供試品、對(duì)照品和陰性對(duì)照進(jìn)行圖注。
（6）浸出物
未建立含量測(cè)定項(xiàng)的中藥制劑可以建立浸出物檢查。檢查應(yīng)根據(jù)處方組成和制備工藝，結(jié)合制劑所含化學(xué)成分，選擇適宜的溶劑和方法，制定合理的限度。
（7）含量測(cè)定
中藥制劑原則上應(yīng)進(jìn)行含量測(cè)定，首選處方中君臣藥、毒性藥、貴重藥所含的有效成分或指標(biāo)成分制定含量測(cè)定項(xiàng)目。
①含量測(cè)定方法應(yīng)具有專屬性、準(zhǔn)確性、重復(fù)性。研究建立含量測(cè)定方法時(shí)，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性，應(yīng)提供相關(guān)研究圖譜。
②含量限度指標(biāo)應(yīng)參考相應(yīng)藥材、飲片標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)樣品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)制定，應(yīng)提供至少3批樣品、不少于6個(gè)數(shù)據(jù)的研究資料，應(yīng)規(guī)定低限或制定限度范圍。國(guó)家已有含量測(cè)定方法的毒性藥味（包括有毒礦物藥和動(dòng)物藥），應(yīng)建立毒性成分的含量測(cè)定方法，并規(guī)定高限和低限。
2.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文
（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編排順序與一般要求
①標(biāo)準(zhǔn)正文的構(gòu)成與編排順序應(yīng)與中國(guó)藥典基本一致。具體編排順序如下：中文名和漢語(yǔ)拼音名、處方、工藝、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測(cè)定、功能主治、用法用量、規(guī)格、貯藏。
②標(biāo)準(zhǔn)中所用術(shù)語(yǔ)、符號(hào)的含義和計(jì)量單位應(yīng)符合中國(guó)藥典凡例的規(guī)定。所使用的試液或指示液、指示劑與中國(guó)藥典不同或沒(méi)有收載時(shí)，應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)正文中以附注的形式列出。
③檢測(cè)所需的對(duì)照品、對(duì)照藥材、對(duì)照提取物等的來(lái)源應(yīng)首選中國(guó)食品藥品檢定研究院，其來(lái)源、批號(hào)等信息須在申報(bào)資料中注明。若中國(guó)食品藥品檢定研究院無(wú)法提供，可自行建立對(duì)照藥材或?qū)φ掌返臉?biāo)準(zhǔn)，并提供制備方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
④除具體品種項(xiàng)下的特殊要求外，標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目中涉及檢驗(yàn)的方法按中國(guó)藥典凡例和附錄要求。
（2）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文具體要求
①名稱
制劑名稱包括中文名、漢語(yǔ)拼音名，應(yīng)按國(guó)家食藥監(jiān)總局頒布的《中成藥通用名稱命名技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年第188號(hào)）要求命名，要遵循“科學(xué)簡(jiǎn)明，避免重名”原則，“規(guī)范命名，避免夸大療效”原則，“體現(xiàn)傳統(tǒng)文化特色”原則。
②處方
制劑處方量應(yīng)為實(shí)際投料量，一般均以制成1000個(gè)制劑單位（粒、g、ml等）計(jì)算，數(shù)量單位以“g”、“ml”等表示。各藥味的名稱以中國(guó)藥典或地方標(biāo)準(zhǔn)收載的飲片名稱為準(zhǔn)，按君、臣、佐、使順序排列，一行兩味、分行書(shū)寫(xiě)、處方中采用炮制品的應(yīng)用炮制品名稱表述。某些毒性較大或必須注明生用者，在名稱前，加注“生”字，以免誤用。
③制法
寫(xiě)明配制工藝的過(guò)程，列出關(guān)鍵工藝的條件及技術(shù)參數(shù)、輔料品種和用量、制成量等。
④性狀
寫(xiě)明中藥制劑劑型、色澤、形態(tài)、氣、味等。
⑤鑒別
列出所建立的鑒別項(xiàng)，檢測(cè)方法描述應(yīng)準(zhǔn)確，術(shù)語(yǔ)、劑量單位應(yīng)規(guī)范。鑒別按照處方順序排列。
⑥檢查
根據(jù)中國(guó)藥典附錄相關(guān)的制劑通則，列出必要的檢查項(xiàng)目以及相應(yīng)的限度范圍。
⑦浸出物
列出所建立的測(cè)定方法和限度。
⑧含量測(cè)定
列出含量測(cè)定方法及含量限度。
⑨功能主治
采用國(guó)家規(guī)定的規(guī)范術(shù)語(yǔ)，一般應(yīng)按功能、中醫(yī)證候、臨床主次癥狀、舌脈象、西醫(yī)診斷順序書(shū)寫(xiě)，在西醫(yī)診斷病名后加注“見(jiàn)上述證候者”。
⑩用法用量
列出制劑的服用或使用方法、每次用藥劑量及每日用藥次數(shù)，必要時(shí)注明一個(gè)療程的時(shí)間。兒童用藥應(yīng)按體重或年齡段分述用藥量；老年人用藥、孕婦及哺乳期婦女用藥如有特殊要求，應(yīng)分別列出用藥量；不適宜或不建議以上及其他特殊人群使用的制劑應(yīng)在制劑說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)注。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應(yīng)規(guī)定一日用量上限。對(duì)依患者調(diào)整用量的，可在用量后加“或遵醫(yī)囑”表示。
?規(guī)格
要按照國(guó)家食藥監(jiān)總局頒布的《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年第219號(hào)）的要求進(jìn)行表述。
?貯藏
根據(jù)制劑性質(zhì)及穩(wěn)定性試驗(yàn)制定貯藏條件，貯藏條件所用術(shù)語(yǔ)應(yīng)符合中國(guó)藥典凡例的規(guī)定。
3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明是對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋，本項(xiàng)資料應(yīng)詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的設(shè)置及限度確定的依據(jù)，包括原理的解釋、試驗(yàn)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果等。未收入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中的鑒別、檢查、含量測(cè)定等項(xiàng)目的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)將詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)條件、方法和結(jié)果等歸納在質(zhì)量研究資料中。
①名稱
應(yīng)闡明命名的依據(jù)和含義。申報(bào)配制時(shí)如修改名稱，應(yīng)予以說(shuō)明。
②處方
說(shuō)明處方中各藥味的名稱、來(lái)源、產(chǎn)地、加工方法以及所依據(jù)的法定標(biāo)準(zhǔn)等。
③制法
參照工藝研究資料，說(shuō)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文中制法項(xiàng)書(shū)寫(xiě)內(nèi)容的依據(jù)。
④性狀
說(shuō)明性狀描述的依據(jù)。
⑤鑒別
逐項(xiàng)說(shuō)明所鑒別藥味的歸屬及鑒別方法的依據(jù)和試驗(yàn)條件的選定，理化鑒別和色譜鑒別需列出陰性對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，以證明其專屬性。對(duì)中國(guó)藥典未收載的試液應(yīng)注明配制方法及依據(jù)。
⑥檢查
中國(guó)藥典附錄制劑通則規(guī)定的各項(xiàng)檢查均應(yīng)列出實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)。根據(jù)制劑特性研究建立的檢查項(xiàng)目應(yīng)說(shuō)明項(xiàng)目制訂理由，列出實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)及確定限度的依據(jù)。
⑦浸出物
說(shuō)明所采用溶劑和方法的依據(jù)，并列出實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)及限度制定的依據(jù)。
⑧含量測(cè)定
說(shuō)明含量測(cè)定藥味和測(cè)定成分選擇的依據(jù)，闡明含量測(cè)定方法的原理，提供實(shí)驗(yàn)條件的選擇依據(jù)和各項(xiàng)方法學(xué)考察數(shù)據(jù)、實(shí)際測(cè)定數(shù)據(jù)及含量限度制定的依據(jù)。
⑨功能主治、用法用量、規(guī)格及貯藏等
應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究資料敘述其需說(shuō)明的問(wèn)題。
三、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
（一）概述
穩(wěn)定性研究是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究的重要內(nèi)容之一，通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察制劑在一定條件（溫度、濕度、光照、包裝等）下的質(zhì)量特性的變化規(guī)律，預(yù)測(cè)其穩(wěn)定趨勢(shì)，為制劑的配制、包裝、貯存條件及有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)。
穩(wěn)定性研究包括加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。
加速試驗(yàn)是在規(guī)定條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，其目的是通過(guò)加速制劑的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察制劑穩(wěn)定性，為制劑處方設(shè)計(jì)、劑型、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、質(zhì)量控制等提供依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)制劑的穩(wěn)定性。
長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近制劑實(shí)際包裝、貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)，為制定制劑的有效期提供依據(jù)。
本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的穩(wěn)定性研究。
（二）基本內(nèi)容
穩(wěn)定性研究應(yīng)根據(jù)制劑的具體情況，圍繞穩(wěn)定性研究的目的（如確定處方工藝、包裝材料和容器、貯存條件和制定有效期），結(jié)合處方組成的理化性質(zhì)、劑型特點(diǎn)和具體工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)。
1.樣品的批次和規(guī)模
加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)一般應(yīng)采用不少于3批中試規(guī)模樣品。
2.樣品包裝及放置條件
加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)用樣品的包裝應(yīng)與配制制劑擬用包裝一致。
穩(wěn)定性試驗(yàn)要求在一定溫度、濕度、光照條件下進(jìn)行，放置條件的設(shè)置應(yīng)充分考慮制劑的特性、貯存及使用過(guò)程中可能遇到的環(huán)境因素。
穩(wěn)定性試驗(yàn)所用儀器設(shè)施應(yīng)能對(duì)試驗(yàn)條件進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，滿足一下精度要求；如溫度±2℃，相對(duì)濕度±5%，照度±5000lx等，并應(yīng)對(duì)實(shí)際溫度、濕度與照度進(jìn)行監(jiān)測(cè)記錄。
3.考察項(xiàng)目
穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)制劑的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求設(shè)置，選擇在制劑保存期易于變化，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)指標(biāo)為考察項(xiàng)目，主要包括性狀、鑒別、浸出物、崩解時(shí)限、溶化性、含量測(cè)定、微生物限度等，必要時(shí)可根據(jù)需要增加相應(yīng)的考察指標(biāo)。
4.考察時(shí)間點(diǎn)
考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置是在對(duì)制劑理化性質(zhì)的充分了解以及對(duì)制劑穩(wěn)定性變化趨勢(shì)的預(yù)測(cè)基礎(chǔ)上設(shè)立的。對(duì)某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。長(zhǎng)期試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)考慮制劑的穩(wěn)定特性和劑型特點(diǎn)。
5.試驗(yàn)方法
（1）加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、貯存提供必要的資料。
加速試驗(yàn)一般應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間的第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。
對(duì)采用不可透過(guò)性包裝材料的液體制劑，如玻璃瓶裝的湯劑等，穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。
對(duì)溫度敏感制劑（需在4-8℃冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±10%條件下進(jìn)行。需要冷凍保存的制劑可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。
（2）長(zhǎng)期試驗(yàn)
長(zhǎng)期試驗(yàn)一般在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60%±5%條件下進(jìn)行，或在溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度65%±5%的條件下進(jìn)行，分別于第0、3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣檢測(cè)。對(duì)溫度特別敏感的制劑，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度5℃±3℃的條件下進(jìn)行。
根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，制定制劑的有效期。
6.試驗(yàn)要求與結(jié)果評(píng)價(jià)
（1）穩(wěn)定性研究要求
原則上應(yīng)提供6個(gè)月的加速試驗(yàn)和不少于12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)資料。
（2）穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)
制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)是對(duì)穩(wěn)定性研究的各項(xiàng)試驗(yàn)得到的信息進(jìn)行系統(tǒng)的分析和結(jié)果判斷。
①貯存條件的確定
制劑的貯存條件應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定。
②直接接觸制劑的包裝材料和容器的確定
根據(jù)加速試驗(yàn)的結(jié)果，初步選擇直接接觸制劑的包裝材料或容器，結(jié)合長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證并確定采用直接接觸制劑的包裝材料和容器的合理性。
（3）有效期的確定
制劑的最終有效期一般以長(zhǎng)期試驗(yàn)的結(jié)果為依據(jù)，取長(zhǎng)期試驗(yàn)中與0月檢測(cè)數(shù)據(jù)相比無(wú)明顯改變的最長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)確定為有效期。
有效期一般以“××個(gè)月”表述；有效期一般不超過(guò)24個(gè)月。
7.試驗(yàn)資料的撰寫(xiě)
穩(wěn)定性試驗(yàn)資料一般由概述、試驗(yàn)方法、檢測(cè)數(shù)據(jù)、分析結(jié)論和文獻(xiàn)資料等組成。
（1）概述一般包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的、方法依據(jù)、制劑名稱、規(guī)格、批號(hào)、包裝、配制單位、配制時(shí)間等。
（2）試驗(yàn)方法一般包括試驗(yàn)條件、考察指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)、考察時(shí)間點(diǎn)和具體日期等。
（3）檢測(cè)數(shù)據(jù)一般以表格的方式表示，應(yīng)列出每一考察項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、各個(gè)取樣點(diǎn)的檢測(cè)結(jié)果?？疾祉?xiàng)目依質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目順序分述；檢測(cè)結(jié)果應(yīng)為具體的數(shù)據(jù)或文字描述，不宜描述為“符合要求、合格、同左”等。檢測(cè)結(jié)果表應(yīng)記錄檢測(cè)的制劑名稱、規(guī)格、批號(hào)、配制日期、考察溫度及相對(duì)濕度等。每個(gè)考察點(diǎn)應(yīng)注明月份和考察具體時(shí)間。
（4）分析結(jié)論：要根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，得出初步結(jié)論。
四、主要藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則
（一）概述
藥效學(xué)研究是醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研究的重要內(nèi)容之一。該項(xiàng)研究應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)理論，根據(jù)臨床用藥、處方組成及劑型等特點(diǎn)制定試驗(yàn)方案，開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究，為制劑的臨床有效性提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究。
（二）一般要求
藥效學(xué)研究應(yīng)遵守原國(guó)家食藥監(jiān)局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號(hào)），遵循藥效學(xué)研究中隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開(kāi)展研究工作。
研究機(jī)構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物有效性評(píng)價(jià)的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證，具有與所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別相符的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。
試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級(jí)以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過(guò)相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。
本指導(dǎo)原則不可能涵蓋相關(guān)研究中的所有情況，僅作為目前對(duì)制劑藥效學(xué)研究的基本要求。具體制劑品種的相關(guān)研究應(yīng)在本指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，根據(jù)制劑的自身特點(diǎn)，遵循“具體問(wèn)題具體分析”的原則。
（三）基本內(nèi)容
制劑的開(kāi)發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在藥效學(xué)研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)備案品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來(lái)源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。
1.受試藥
受試藥應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來(lái)源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。
2.動(dòng)物病理模型
一般應(yīng)根據(jù)擬備案制劑的功能主治開(kāi)展主要藥效學(xué)研究。動(dòng)物模型和試驗(yàn)方法的選擇，應(yīng)以其能否反映臨床疾病的病理生理過(guò)程，反映藥理作用本質(zhì)為前提。
對(duì)于目前尚不清楚其發(fā)病機(jī)理、尚無(wú)合適的動(dòng)物模型的功能主治，應(yīng)根據(jù)目前公認(rèn)的該疾病的病理生理過(guò)程，設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)或體外檢測(cè)指標(biāo)，以評(píng)價(jià)該制劑對(duì)病理生理過(guò)程的影響，從而說(shuō)明該制劑的人體臨床作用。
鼓勵(lì)采用與中醫(yī)臨床證候相關(guān)的動(dòng)物模型。
3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
根據(jù)實(shí)驗(yàn)的具體要求，合理選擇動(dòng)物。一般多采用成年動(dòng)物，動(dòng)物種屬、遺傳背景、年齡、體重、性別和微生物狀況均應(yīng)符合試驗(yàn)要求。根據(jù)動(dòng)物種屬和研究目的確定所需動(dòng)物數(shù)量，動(dòng)物數(shù)量應(yīng)符合試驗(yàn)方法及結(jié)果分析評(píng)價(jià)的需求。
特殊情況應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的具體要求選擇適宜的動(dòng)物。
4.試驗(yàn)方法
藥效試驗(yàn)應(yīng)以體內(nèi)試驗(yàn)為主，必要時(shí)配合體外試驗(yàn)，從不同層次證實(shí)其藥效。
由于中藥制劑常具有多方面的藥理作用，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)，根據(jù)制劑的功能主治選擇適宜的試驗(yàn)方法。
①試驗(yàn)分組
藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)設(shè)置對(duì)照組，及受試藥物不同劑量組。對(duì)照組包括陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照，必要時(shí)設(shè)空白對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照藥物一般選擇目前已經(jīng)上市，與受試制劑藥理作用（機(jī)理）相同或相似、功能主治相同或相近的藥物。
②給藥途徑
應(yīng)選用與臨床用藥一致的給藥途徑。如確有困難，也可選用其它給藥途徑進(jìn)行試驗(yàn)，但應(yīng)說(shuō)明理由。
③給藥劑量
一般設(shè)置3個(gè)劑量組，通過(guò)藥效學(xué)預(yù)試驗(yàn)探索藥效學(xué)劑量范圍，劑量選擇應(yīng)合理，盡量反映量效和/或時(shí)效關(guān)系。
④觀察指標(biāo)
指標(biāo)的選擇應(yīng)科學(xué)、合理、客觀、避免出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性。必要時(shí)需做預(yù)試驗(yàn)，以驗(yàn)證指標(biāo)的可靠性、合理性。
5.數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)
根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的特點(diǎn)、資料數(shù)據(jù)的性質(zhì)，選擇恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法。比較受試制劑組、陽(yáng)性對(duì)照組與陰性對(duì)照組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及作用特點(diǎn)，并說(shuō)明數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，若使用計(jì)算機(jī)處理數(shù)據(jù)，應(yīng)說(shuō)明所用軟件的有關(guān)信息。結(jié)果應(yīng)以清楚、準(zhǔn)確的方式表示。
五、單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
（一）概述
急性毒性是指藥物在單次或24小時(shí)內(nèi)多次給予后一定時(shí)間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。該研究用以初步闡明受試制劑的毒性作用和了解其毒性靶器官，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的使用提供安全性參考信息。
本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的單次給藥毒性試驗(yàn)研究。
（二）一般要求
單次給藥毒性研究應(yīng)遵守原國(guó)家食藥監(jiān)局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號(hào)），遵循毒理學(xué)研究中隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開(kāi)展研究工作。
研究機(jī)構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評(píng)價(jià)的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證，具有與所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別相符的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。
試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級(jí)以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過(guò)相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。
（三）基本內(nèi)容
制劑的開(kāi)發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在單次給藥毒性研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)備案品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來(lái)源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。
1.受試物
受試物應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來(lái)源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。
2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
一般應(yīng)選擇正常、健康的動(dòng)物，雌性動(dòng)物須未孕。體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。
動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求（清潔級(jí)或SPF級(jí)），并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證。
①種屬
一般采用1～2種種屬的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行。
②性別
通常采用兩種性別的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，雌雄各半。若采用單性別動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)闡明其合理性。
③年齡
通常采用健康成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。如果受試物擬用于兒童或可能用于兒童，必要時(shí)應(yīng)采用幼年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。
④體重
動(dòng)物初始給藥時(shí)體重不應(yīng)超過(guò)或低于平均體重的20%。
⑤動(dòng)物數(shù)
根據(jù)動(dòng)物種屬和研究目的確定所需的動(dòng)物數(shù)，動(dòng)物數(shù)應(yīng)符合試驗(yàn)方法及結(jié)果分析評(píng)價(jià)的需要。
3.給藥途徑
通常情況下給藥途徑應(yīng)與臨床擬用途徑一致。如不采用臨床擬用途徑，必須充分說(shuō)明理由。
經(jīng)口給藥前動(dòng)物一般應(yīng)禁食（不禁水）12～16小時(shí)。
4.方法選擇和給藥劑量
常用的試驗(yàn)方法有最大給藥量法、最大耐受量法、半數(shù)致死量法等。
應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇合適的方法進(jìn)行單次給藥毒性研究，根據(jù)不同的試驗(yàn)方法選擇合適的劑量水平。必要時(shí)應(yīng)設(shè)空白和/或溶媒（輔料）對(duì)照組。
5.觀察時(shí)間及指標(biāo)
給藥后，一般連續(xù)觀察至少14天，觀察的間隔和頻率應(yīng)適當(dāng)，以便能觀察到毒性反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間、動(dòng)物死亡時(shí)間等。如果毒性反應(yīng)出現(xiàn)較慢或恢復(fù)較慢，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間。
觀察指標(biāo)包括臨床癥狀（如動(dòng)物外觀、行為、飲食、對(duì)刺激的反應(yīng)、分泌物、排泄物等)、動(dòng)物死亡情況（死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)等）、動(dòng)物體重變化等。應(yīng)記錄所有的死亡情況、出現(xiàn)的癥狀、以及癥狀的起始時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間等。
試驗(yàn)過(guò)程中死亡動(dòng)物、因?yàn)l死而處死的動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行大體解剖，其余動(dòng)物在觀察期結(jié)束后應(yīng)處死并進(jìn)行大體解剖。當(dāng)組織器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片，須檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。
6、數(shù)據(jù)分析及評(píng)價(jià)
根據(jù)所觀察到的各種反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間以及大體解剖中肉眼可見(jiàn)的病變和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果，分析各種反應(yīng)在不同劑量時(shí)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度。判斷出現(xiàn)的各種反應(yīng)可能涉及的組織、毒性器官或系統(tǒng)等。
對(duì)所使用的計(jì)算方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行說(shuō)明，必要時(shí)提供所選用方法合理性的依據(jù)。
六、多次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則
（一）概述
多次給藥毒性研究可為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的使用提供重要的安全性參考信息，是非臨床安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。通過(guò)多次給藥毒性研究，可預(yù)測(cè)受試動(dòng)物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量毒關(guān)系和時(shí)毒關(guān)系、可逆性等；判斷受試物多次給藥給藥的毒性靶器官或靶組織；推測(cè)臨床使用的起始劑量和重復(fù)用藥的安全劑量范圍；提示臨床使用中需重點(diǎn)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)；提供臨床使用中解毒或解救措施的參考。
本指導(dǎo)原則適用于應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案的多次給藥毒性試驗(yàn)研究。
（二）一般要求
多次給藥毒性研究應(yīng)遵守原國(guó)家食藥監(jiān)局頒布的《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號(hào)），遵循毒理學(xué)研究中隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)的基本原則進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開(kāi)展研究工作。
研究機(jī)構(gòu)必須具有法人資格，具備從事藥物安全性評(píng)價(jià)的相關(guān)設(shè)備、設(shè)施及資質(zhì)，必須取得相應(yīng)試驗(yàn)動(dòng)物使用許可證，具有與所用的試驗(yàn)動(dòng)物級(jí)別相符的試驗(yàn)環(huán)境。
試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須獲得相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域副高級(jí)以上職稱（含副高），所有參加研究的人員必須經(jīng)過(guò)相關(guān)專業(yè)的業(yè)務(wù)培訓(xùn)。
（三）基本內(nèi)容
制劑的開(kāi)發(fā)背景和研究基礎(chǔ)各不相同，在多次給藥毒性研究立題之前應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，根據(jù)申報(bào)品種的立題依據(jù)、臨床意義、處方來(lái)源、使用歷史、有效性與安全性等背景資料進(jìn)行綜合考慮。
1.受試物
受試物應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后所制備的中試或中試以上規(guī)模樣品，注明受試物的名稱、來(lái)源、批號(hào)、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，并提供樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如因給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。由于中藥的特殊性，建議臨用現(xiàn)配。
2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
一般應(yīng)選擇健康、成年的動(dòng)物，雌性動(dòng)物須未孕。體重差異應(yīng)在平均體重的20%之內(nèi)。
動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求（清潔級(jí)或SPF級(jí)），并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證。
①種屬
通常先進(jìn)行一種動(dòng)物（嚙齒類）的多次給藥毒性試驗(yàn)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)明顯毒性時(shí)，為進(jìn)一步研究毒性情況，再采用第二種動(dòng)物（非嚙齒類）進(jìn)行研究。
②性別
通常采用兩種性別的動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，雌雄各半。若采用單性別動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)闡明其合理性。
③年齡
根據(jù)研究期限的長(zhǎng)短和受試物的使用人群范圍確定動(dòng)物的年齡。一般情況下，大鼠為6～9周齡；Beagle犬為6～12月齡。原則上，動(dòng)物應(yīng)雌雄各半。當(dāng)臨床擬用于單性別時(shí)，可采用相應(yīng)性別的動(dòng)物。
④體重
動(dòng)物初始給藥時(shí)體重不應(yīng)超過(guò)或低于平均體重的20%。
⑤動(dòng)物數(shù)
每組動(dòng)物的數(shù)量應(yīng)滿足試驗(yàn)結(jié)果分析和評(píng)價(jià)的需要。一般大鼠可為雌、雄各10～30只，犬可為雌、雄各3～6只。
3.給藥方案
①給藥劑量
多次給藥毒性研究至少應(yīng)設(shè)3個(gè)給藥劑量組以及1個(gè)溶媒（或輔料）對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)立空白對(duì)照組。高劑量原則上應(yīng)使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則上高于動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)的等效劑量、并不使動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，在高劑量和低劑量之間設(shè)立中劑量，以考察毒性反應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系。
②給藥途徑
應(yīng)與臨床擬用途徑一致，如不一致則應(yīng)提供相關(guān)研究資料或充分說(shuō)明理由。
③給藥頻率
原則上應(yīng)每天對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行給藥，給藥期限長(zhǎng)（3個(gè)月或以上）的制劑每周至少應(yīng)給藥6天。
④給藥期限
原則上臨床單次用藥，需進(jìn)行2周多次給藥毒性試驗(yàn)；臨床用藥不超過(guò)2周者，需進(jìn)行1個(gè)月多次給藥毒性試驗(yàn)；臨床用藥超過(guò)2周者，試驗(yàn)周期應(yīng)為臨床療程的3～4倍。采用嚙齒類進(jìn)行試驗(yàn)的一般最長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月，非嚙齒類不超過(guò)9個(gè)月。
4、檢測(cè)指標(biāo)和檢測(cè)時(shí)間
給藥前，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行適應(yīng)性飼養(yǎng)。嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)進(jìn)行3～5天的適應(yīng)性觀察，非嚙齒類動(dòng)物至少應(yīng)馴養(yǎng)觀察2周。
給藥期間，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行外觀體征、行為活動(dòng)、攝食量、體重、腺體分泌、呼吸、糞便性狀、給藥局部反應(yīng)、血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)等的觀測(cè)。非嚙齒類動(dòng)物還應(yīng)進(jìn)行體溫、眼科檢查、心電圖、尿液分析，根據(jù)試驗(yàn)周期長(zhǎng)短和受試物的特點(diǎn)確定檢測(cè)時(shí)間和檢測(cè)次數(shù)。大鼠體重應(yīng)雌雄分開(kāi)進(jìn)行計(jì)算。
多次給藥毒性研究除必須的檢測(cè)指標(biāo)（參見(jiàn)附錄）外，還應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)、在其他試驗(yàn)中已觀察到的某些改變或其他相關(guān)信息（如處方中組成成分有關(guān)于毒性的文獻(xiàn)報(bào)道），增加相應(yīng)的觀察和檢測(cè)指標(biāo)。
在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)應(yīng)進(jìn)行一次全面檢測(cè)。當(dāng)給藥期限較長(zhǎng)時(shí)，應(yīng)根據(jù)受試物的特點(diǎn)選擇合適的時(shí)間進(jìn)行中期階段性的檢測(cè)；試驗(yàn)期間應(yīng)對(duì)瀕死或死亡動(dòng)物及時(shí)取到標(biāo)本進(jìn)行觀察和組織學(xué)檢查，分析瀕死或死亡原因；恢復(fù)期結(jié)束時(shí)應(yīng)進(jìn)行一次全面的檢測(cè)。
給藥結(jié)束，對(duì)動(dòng)物（除恢復(fù)期觀察動(dòng)物）進(jìn)行全面的大體解剖，稱重主要臟器并計(jì)算臟器系數(shù)；進(jìn)行組織病理學(xué)檢查并出具病理學(xué)檢查報(bào)告，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。對(duì)照組動(dòng)物、高劑量組動(dòng)物以及尸檢異常動(dòng)物應(yīng)詳細(xì)檢查。若高劑量組動(dòng)物某一組織發(fā)生病理改變，應(yīng)對(duì)其他劑量組動(dòng)物的相同組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。通常需要制備骨髓涂片，以便當(dāng)受試物可能對(duì)造血系統(tǒng)有影響時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行骨髓的檢查。
在給藥結(jié)束后對(duì)部分動(dòng)物進(jìn)行恢復(fù)期觀察，以了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。
5.結(jié)果分析和評(píng)價(jià)
分析多次給藥毒性研究結(jié)果可判斷動(dòng)物是否發(fā)生毒性反應(yīng)，最終可判斷人體可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。只有通過(guò)研究結(jié)果的科學(xué)分析和評(píng)價(jià)才能夠清楚描述動(dòng)物的毒性反應(yīng)，并推斷其與人體的相關(guān)性。
通過(guò)分析多次給藥毒性研究結(jié)果的毒性起始時(shí)間、程度、持續(xù)時(shí)間、可逆性等和靶器官等，確定安全范圍，并探討可能的毒性作用機(jī)制。
在分析多次給藥毒性研究結(jié)果時(shí)應(yīng)綜合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義，正確利用統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)有助于確定時(shí)間結(jié)果的生物學(xué)意義，需要注意的是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不比一定代表具有生物學(xué)意義。在多次給藥毒性研究結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，應(yīng)對(duì)異常數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的解釋。
由于動(dòng)物和人體的實(shí)際差異，動(dòng)物多次給藥毒性研究的結(jié)果一般不會(huì)完全再現(xiàn)于人體臨床試驗(yàn)。但如果沒(méi)有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)證明受試物對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)與人體無(wú)關(guān)，在進(jìn)行制劑評(píng)價(jià)時(shí)必須首先假設(shè)人最為敏感，多次給藥毒性研究中動(dòng)物的毒性反應(yīng)將會(huì)在臨床試驗(yàn)中再現(xiàn)。
總之，在對(duì)多次給藥毒性研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)結(jié)合受試物的藥學(xué)特點(diǎn)、藥效學(xué)和其他毒理學(xué)研究的結(jié)果以及已取得的臨床應(yīng)用的結(jié)果，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
【附錄】
多次給藥毒性實(shí)驗(yàn)中必須檢測(cè)的指標(biāo)
1. 血液學(xué)指標(biāo)

●紅細(xì)胞計(jì)數(shù)	●血紅蛋白
●紅細(xì)胞容積	●平均紅細(xì)胞容積
●平均紅細(xì)胞血紅蛋白	●平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度
●網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)	●白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其分類
●血小板計(jì)數(shù)	●凝血酶原時(shí)間

2. 血液生化學(xué)指標(biāo)

●天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶	●丙氨酸氨基轉(zhuǎn)化酶
●堿性磷酸酶	●肌酸磷酸激酶
●尿素氮	●肌苷
●總蛋白	●白蛋白
●血糖	●總膽紅素
●總膽固醇	●甘油三酯
●γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（非嚙齒類動(dòng)物）	●鉀離子濃度
●氯離子濃度	●鈉離子濃度

3. 尿液分析指標(biāo)

非嚙齒類動(dòng)物尿液分析指標(biāo)
●尿液外觀	●比重
●pH值	●尿糖
●尿蛋白	●尿膽紅素
●尿膽原	●酮體
●潛血	●白細(xì)胞

4. 組織病理學(xué)檢查指標(biāo)
多次給藥毒性試驗(yàn)中需稱重并計(jì)算臟器系數(shù)的器官

●腦	●心臟
●肝臟	●肺臟
●腎臟	●腎上腺
●胸腺	●脾臟
●睪丸	●附睪
●子宮	●卵巢

多次給藥毒性試驗(yàn)中需進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的臟器、組織

●腦（大腦、小腦、腦干）	●脊髓（頸、胸、腰段）
●垂體	●胸腺
●甲狀腺	●甲狀旁腺
●食管	●唾液腺
●胃	●小腸和大腸
●肝臟	●膽囊*
●腎臟	●腎上腺
●脾臟	●胰腺
●氣管	●肺
●主動(dòng)脈	●心臟
●附睪	●睪丸
●卵巢	●子宮
●前列腺	●乳腺
●坐骨神經(jīng)	●膀胱
●眼（眼科檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)）*	●視神經(jīng)*
●給藥局部	●骨髓
●淋巴結(jié)（包括給藥局部淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)）

注：*為嚙齒類動(dòng)物可不進(jìn)行組織病理學(xué)檢查的組織和器官。

關(guān)鍵詞：院內(nèi)制劑備案，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑備案，中藥制劑備案

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黑龍江省醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備

更新時(shí)間：2024-02-06 08:31 點(diǎn)擊次數(shù)：

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